49

2-Aryl-6ethoxycarbonyl-5-methyl-thiazolo[3,2~]I ,2,4-triazole

Heterocyclen, 65. Mitt.:

Darstellung und chemisches Verhalten einiger
2-Ary l-6-ethoxycarbony l-5-methy 1 4hiazolo[3,2-b] 1,2,4=triazole

-

Ioan Simiti*,Valentin M a r i a , Mioara Coman und Horia Dernian
Institut fur Medizin und Pharmazie. Fakultiit f& Pharmazie, Laboratonum fur Organische Chemie, V. Babes-Str. 41,3400 Cluj-Napoca. Rumanien
Eingegangenam 22.08.1989

Die Herstellung einiger 2-Aryl-6ethoxycarbonyl-5-methyl-thiazolo[3,2-b]- Heterocycles, LXV: Synthesis and Chemical Characterization of Some
1.2.4-triazole und ihr chemisches sowie spekaoskopisches Verhalten (R, 2-Aryl-6~thoxyearbonyl-lmethyl-thiazolo[3~-b]-l~4-t~~1~
UV, MS) werden beschrieben.
The syntheses of some 2-aryl-6-ethoxycarbonyI-5-methyl-thiazolo[3,2-b]1,2,4-triazoles and their chemical and spectroscopic properties (IR, UV, MS)
are described.

In friiheren Arbeiten haben wir uns rnit der Kondensierung von 3-Phenyl-5-mercapto- I ,2,4-triazolen mit verschiedenen Halogencarbonylverbindungen b e s c ~ g twobei
,
wir die entspr. Thioetherl) oder deren cyclische
tautomere Fonnen erhalten ha be^^^.^'.
Weiterhin untersuchten wir die Kondensation einiger 3-Aryl-5-mercapto12,4-triazole rnit a-Bromacetessigsllureethylesterin Aceton-Wsung rnit
und ohne Alkalihydroxide, wobei im basischen Medium unabhilngig von
der Art des Substituenten am Arylkem die entspr. Thioether erhalten wurden.

Die IR Spektren der Thioether 3 weisen zwei charakteristische Absorbtionen bei 1630 und 1710 cm-' auk 5b besitzt nur eine charakteristische
Bande bei 1710 ern-'. Die Massenspektren der Thioether stiitzen die
Ketoform 3".
Die Verbindungen 3 gehen mit Essigstiureanhydrid in die Acetylderivate
6 Uber.

-

OCH,
3a. b

6a. b

la. b

Br

y-

7%

XwN-J,y=O

II

CH-CooCzH5

In den IR Spektren dieser Verbindungen erscheinen fur die drei COGruppen nur zwei verschiedene Banden als Folge der Uberlagerung zweier
CO-Schwingungen.
Beim Einwirken konz. H2SO4 gehen die Verbindungen 3 in die entspr.
2-Aryl; -6ethoxycarbonyl-5-methyl-thiazolo[3,2~]
1,2.4-triazo1e 7 iiber. In
analoger Weise geht 5b in 8b Uber.

30, b

a:X=H
b: X = CI

40. b
w 3

In Aceton verliuft die Reaktion nur Rir 3-Phenyl-S-mercapto-1,2,4-tria- 5b
_j
C
~:-$I
ml auf diese Weise. Im Falle des 3-(4-Chlorphenyl)-Analogenwird im
Bb
gleichen Wsungsmittel die Kondensierungsreaktionvon Decarboxylierung
begleitet, das erhaltene Produkt ist somit rnit dem aus Monochloraceton
Das UV-Spektrum von 3a weist Absorptionen bei 210 und 240 nm auf,
erhaltenenidentisch.
warend bei der cyclischen Verbindung 7a eine zustitzliche Absorption bei
294 nm auftritt.

5b

Mit dem Studium der Tautomerie dieser Verbindungen beschaftigten wir
uns in einer anderen Arbeit4).

Arch. Pharm. (Weinheirn) 324.49-51 (1991)

Die EI-MS (80 eV) der Verbindungen 7 weisen Peaks
sowohl fur die kemgebundenen Gruppen wir auch f i r die
Thiazolo-triazol-Gruppenauf (Schema 1).
Alkalische Hydrolyse von 7 fiihrt zu den entspr. Carbonsauren 9; diese werden in basischem Medium in Anwesenheit von Brom brorniert und decarboxyliert, wobei man die
Verbindungen 10 erhat.

OVCH Verlapgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim. 1991

0365-6233/91/0101-0049 $3.50 + 2510

50

Simiti, Zaharia, Coman und Demian

m/z 144

Schema 1

m/z 287

Dieses Verhalten ist identisch mit dem von 2-Aryl-5-carboxy-thiazolen5).
7a, b

m/z 214

wird das Volumen verdoppelt, &M wird filtriert, rnit Essigsgure angesauert und mit Ether extrahiert. Der getrocknete Auszug wird i. Vak. vom
Ether befreit und der Riickstand aus Benzol umkristallisiert. Schmp. 105107'C. CI4HISN303S(305.4) Ber. N 13.8 Gef. N 14.0. - IR. 1630 ( C d ,
Keton), 1710 cm-' ( C d , Ester). - UV: 210 (e = 17253). 240 nm (E =
20196).

OH-

Ws

a-{[3-(4-Chlorphenyl)-I
,2,4-triazol-5-yl]-rhio]acetessigsaureeihylester
(3b)
10a. b

9a. b

Mit N-Bromsuccinimid werden die Verbindungen 7 in die
entspr. 5-Brommethyldenvate 11iiberfuhrt.

2.1 g (0.01 Mol) lb werden in 4 ml 2N NaOH gelbst und rnit 2.09 g
(0.01 Mol) or-Bromacetessigsaureethylester 30 min geriihrt, das Volumen
wird rnit Wasser verdoppelt, dann wird filtriert und mit Essigsliure angesauert. Es w i d rnit Ether extrahien, der Auszug getrocknet und i. Vak. der
Ether entfernt; der Riickstand wird aus Benzol oder Ethanol umkristallisiert. Schmp. 107-11I T . Cl4HI4C1N30$ (339.8) Ber. N 12.4 Gef. N 12.9.
- I R 1630(GO, Keton) 1710 cm-' (C=O, Ester).

FH2Br

3-Acetonylthio-5-(4-chlorphenyl)-I
.2,4-triazol(Sb)

lla, b

Die von uns dargestellten Thiazolo-triazole konnten entzundungshemmende Wirkung aufweisen, da auf die Existenz kondensierter funfgliedriger Heterocyclen mit solcher
Wirkung hingewiesen worden ist6*').

ExperimentellerTeil
IR Spektren: Specord 75 IR, Carl Zeiss Jena (KBr). - UV-Spektren:
Specord UV-VIS, Carl Zeiss Jena, in Ethanol. - Massenspektren: Varian
MAT 111 bei 80 eV (49-90'). - Schmelzpunkte: nicht komgiert.

a-[(3-Phenyl-I.2.4-triazol-5-yl)-thio]acetessigsaureethylester(3a)
1. 1.77 g (0.01 Mol) 3-Phenyl-5-mercapto-1,2,4-triazol
(la) werden in
der W h e in 30 ml wasserfreiem Aceton gelost. Man kiihlt ab und versetzt
rnit 2.09 g (0.01 Mol) a-Bromacetessigsaureethylester,riihri einige rnin
und IiiSt 24 h stehen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, Schmp
156-160%.'
Das erhaltene Bromhydrat wird in 2 proz. NaOH-Losung ge16% das Volumen des Ansatzes mit Wasser verdoppelt, dann wird filtriert,
rnit Essigsiiure angesduert und rnit Ether extrahiert. Der etherische Auszug
wird g e m k n e t und der Ether i. Vak. entfernt. Der Riickstand wird aus
Benzol umkristallisiert: Schmp. 105-107'C.
2. Man lost 1.77 g (0.01 Mol) la in 10 ml2N NaOH, versetzt mit 2.09 g
(0.01 Mol) a-Bromacetessigsaureethylesterund riihrt 30 min. Mit Wasser

0.52 g (0.0025 Mol) lb werden in 2 ml2N NaOH geltist und rnit 0.23 ml
(0.0025 Mol) Monochloraceton 30 min geriihrt. Das Volumen wird mit
Wasser verdoppelt, dann wird filtriert und rnit Essigsaure angesguert. Die
ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus wasrigem Ethanol umkristallisiert. Schmp. 168-169'C. C~IHIOCIN~OS
(267.7) Ber. N 15.7 Gef. N
15.9. - IR: 1710cm-' (C=O).

N-Acetylderivatvon
a-[(3-Phenyl-l.2.4-triazoI-5-yl)-thio]acetessigsdureethylester(6a)
Man kocht 0.1 g 3a rnit 2 ml Essigdureanhydrid 5 min, gie6t in Wasser
und riihrt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Schmp. 92-94'C. Cl&i17N304S (347.4) Ber. N 12.1 Gef. N
11.8. - IR: 1640 und 1730 cm-I (C=O, Amid und Ester).

N-Acetylderivatyon
a-[[3-(4-Chlorphenyl)-I
,2,4-triazol-5-yl]thio]accetesssigsdureethylester
(6b)
Analog zu 6a. Schmp. 92-95'C. C&&1N304
N 11.4.

(381.8) Ber. N 11.0 Gef.

2-Phenyl-6-ethoxycarbonyl-5-methyl-thiazolo~32-b~-l,2,4-triazo1(la)
1 g 3a werden tropfenweise unter Vemeidung des Envbnens rnit 3 ml
konz. H2S04 behandelt. Es wird bis zum Lasen geriihrt, sodann 90 rnin
stehengelassen und in Wasser gegossen: der Niederschlag wird abfiltriert
und mit Wasser neutral gewaschen. Schmp. 134-13SC (Ethanol).
C14HI3N302S(287.3) Ber. N 14.6 Gef. N 15.0. - IR: 1710 cm-I ((23). UV: 2 1 0 ( ~ =16114),240(~=905O)und294nm(e=26710).

Arch. Pharni.(Weirihrinii 324.49-51 (1991)

51

2-Aryl-6-ethoxycarbonyl-5-methyl-thiazolo[3,2~]1,2,4-triazole
2-(4-Chlorphenyl)-6-ethoxycarbonyl-5-meihyl-~hia~olo[3~-b]-1,2
,I-triazol
(7b)

5-Brommeth~l-6-ethoxycarbot~~l-Z-phen~l-t~iia~olo[3,2-b]-I
,2,4-riazol

Analog zu 7a. Schmp. 164-166'C. C14H12C1N302(321.8) Ber. N 13.1
Gef. N 12.8. - IR: 1690 cm" ( 0 ) .

0.56 g (0.002 Mol) 7a werden in 10 ml CC14 in der Warme gelost und
mit 0.54 g N-Bromsuccinimid (0.006 Mol) versetzt. Man kocht unter UVBestrahlung 4 h auf dem Wasserbad unter wasserfreien Bedingungen. Man
kiihlt ab, filtriert und entfemt das LSsungsmittel i. Vak. Der Ruckstand
wird mit Wasser versetzt, um Succinimid zu entfemen. Die in Wasser
unlhsliche Verbindung wird filtriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp. 168-17o'C. Cl4HI2BrN302S(366.2) Ber. N 11.5 Gef. N 11.2.

2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-thiazolo[3,2-b]-l,2,4-triazol(8b)
0.5 g 5b werden tropfenweise unter Kuhlen mit 1.5 ml konz. H2S04
behandelt, 90 min stehengelassen und auf Eiswasser gegossen; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Schmp. 154156'C (Ethanol). Cl1H8CIN3S(249.7) Ber. N 16.8 Gef. N 16.9.
6-Carboxy-2-phenyl-5-meihyl-thhizolo[3,2-b]- I 2.4 -rriazol(9a)

1 g 7 a werden 2 h rnit 10 ml Ethanol und 2 ml 10 proz. NaOH gekocht,

(W

5-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)-6-e~ho.\y.2-h]-I
iriazol ( l l b )

2.4-

Analog zu l l a . 145-147'C. C I ~ H I ~ B T C I N (400.7)
~ O ~ S Ber. N 10.5 Gef.
N 11.0.

mit Wasser verdunnt und filtriert. Unter Ruben wird tropfenweise mit
konz. HC1 angesauert, filtriert und aus Ethanol umkristallisiert. Schmp.
277-28O'C. C Q H ~ N ~ O
(259.3)
~ S Ber. N 16.2 Gef. N 16.5.

Literatur
6-Carboxy-2-(4-chlorphenyl)-5-meth~l-thiazol1~[3
2-b]-I2.4-1riazol(9b)
1. Simiti und A. Marie, Rev. Roum. Chim. 27,273 (1982).

Analog zu 9a. Schmp. >290'C. C12H8C1N302(293.7) Ber. N 14.3 Gef. N
14.8.

6-Brom-2-phenyl-5-nie~hyl-ihiazolo[3,2-b]-l2,4-tria~ol
(lOa)
0.26 g (0.001 Mol) 7a werden in 50 ml 5 proz. NaOH gelost und 0.4 ml
Brom hinzugefiigt. Man ruhrt und la& 1 h stehen, sauert rnit konz. HCI an,
filuiert nach 30 min und kristallisiert aus Ethanol. Schmp. 150-153'C.
ClIH~BrN3S
(294.2) Ber. N 14.3 Gef. N 14.4.

6-Brom-2-(4-chlorphenyl)-5-meihyl-~hiazolo[32-b]-1,2,4-iriazol
(lob)
1. Analog zu 10a. Schmp. 182-183'C.
2.0.2 g (0.0o08 Mol) 8b werden in 12 ml Eisessig gelllst und mit 0.006
ml Brom (0.0012 Mol) versetzt. Man verdiinnt und filtriert. Schmp. 182183'C (Ethanol). C1,H7BLClN3S (328.6) Ber. N 12.8 Gef. N 12.5.

Arch. Pharm. (Weinheim)324,49-51(1991)

I. Simiti, A. Marie, M. Coman, R.D. Pop, H. Demian und S. Mager,
Arch. Pharm. (Weinheim)320,528 (1987).
A. Marie, T e a de doctorat, IMF Cluj-Napoca 1981.
I. Simiti, V. Zaharia, H. Demian und S. Mager, Studia Univ. BabesBolyai Chemia XXXIV,53 (1989).
I. Simiti, M. Coman und A. Muresan, Arch. Pharm. (Weinheim) 309,
128 ( I976),
J.M. Muchowski, S.H. Unger, A. Ackrell, P. Cheung, F.G. Cooper, J.
Cook, P. Gallegra, 0. Halpem, R. Koehler, A.F. Kluge, A.R. Van
Hom, Y. Antonio, H. Carpio, F. Franco, E. Galeazzi, I. Garcia, R.
Greenhouse, A. Guzman, J. Inane, A. Leon, A. Peiia, V. Perez, D.
Valdez, N. Ackerman, S.A. Ballaron, D.V. Krishna Murthy, J.R. Rovito, A.J. Tomolonis, J.M. Young und V.H. Rooks, J. Med. Chem. 28,
1037 (1985).
E.P. Bender, T.D. Hill, H.P. Offen, K. Razgaitis. P. Lavanchy, D.O.
Stringer, M.B. Sutton, E.D. Griswold, M. Di-Martino, T.D. Walz, I.
Lantos and B.C. Ladd, J. Med. Chem. 28, 1168 (1985).
[Ph794]